丹皮酚衍生物的研究进展

 中文摘要.1
Abstract...1
1 丹皮酚...2
1.1、丹皮酚的制备工艺2
1.1.1 从徐长卿中提取丹皮酚 ....2
1.1.2 从牡丹皮中提取丹皮酚. 2
1.1.3 人工合成丹皮酚 .3
1.2 药理作用......4
1.2.1 对心脑血管系统.......4
1.2.2 对中枢神经系统...5
1.2.3 对免疫系统...5
1.2.4 抗肿瘤...5
1.3剂型及临床应用....5
2、丹皮酚衍生物...6
2.1 丹皮酚衍生物的制备方法......6
2.1.1丹皮酚乙酸酯的合成 ....6
2.1.2 丹皮酚烟酸酯的合成...6
2.1.3 丹皮酚阿司匹林酯的合成...6
2.2 丹皮酚衍生物的生物活性研究..7
2.3 丹皮酚衍生物的应用研究进展..8
2.3.1 丹皮酚酯...8
2.3.2 丹皮酚胂酸化合...8
2.3.3 丹皮酚环糊精包合物..8
2.3.4 丹皮酚schiff碱化合物.8
2.3.5 丹皮酚类金属化合物...8
3、展望.9
参考文献 10
摘要：本文介绍了近几年国内外对丹皮酚及其衍生物的合成与应用方面的研究进展，其中，丹皮酚主要介绍了对心脑血管系统、中枢神经系统、免疫系统和抗肿瘤等有良好的药理作用；丹皮酚衍生物主要有丹皮酚衍生物的制备，生物活性以及应用研究进展；这些丹皮酚衍生物，如丹皮酚酯、丹皮酚胂酸化合、丹皮酚环糊精包合物、丹皮酚Schiff碱化合物、丹皮酚类金属化合物，主要有对人肿瘤细胞有一定抑制作用、显著增加丹皮酚的溶解度、生物利用度或具有杀菌、抗病毒、抗癌、可逆性结合氧气、仿酶催化等一系列优良性能，所以研究丹皮酚及其衍生物具有非常重要的意义。
关键词：丹皮酚；衍生物；药理；应用
1、丹皮酚
丹皮酚（paeonol）化学名2－羟基－4＇－甲氧基苯乙酮，是毛莨科植物牡丹（paeonia -suff ruicosa An－dr）根皮或全草的主要成分，具有多种生物活性成分[1]，药理学发现丹皮酚对食道癌、肝癌，结肠癌、白血病降血压有明显的抑制作用。2005版药典规定丹皮酚也是检查杜丹皮、徐长卿及经典补益药六味地黄丸质量的定量指标[6]。能镇静催眠、解热镇痛、抗菌消炎、保护心脑血管、抗肿瘤、调节免疫功能，其药用研究引起了人们的广泛关注．丹皮酚是苯乙酮衍生物。
丹皮酚化学结构简单，属于小分子苯酚类物质，具有易挥发、水溶性差等特点。由于其结构简单，生物活性明显，对它的研究倍受国内外学者的重视。目前研究主要集中在提高丹皮酚水溶性和抑菌活性等方面，对其衍生物的相关报道较少[9]。

丹皮酚的化学式

1.1 制备工艺 
1.1.1从徐长卿中提取丹皮酚
杨海丽[2]等采用水蒸气蒸馏法从徐长卿中提取丹皮酚，有简便、经济的优点，适合工业生产。杨炳火等比较了共水蒸馏法、加盐蒸馏法和先加碱后加酸中和的水蒸气蒸馏法三种工艺，认为加盐蒸馏法是丹皮酚提取的最优方法，值得推广。
1.1.2从牡丹皮中提取丹皮酚
明东升[3]等设计了几种方法从牡丹皮中提取丹皮酚，发现同条件下醇提取所得的丹皮酚含量较水蒸气蒸馏法高，且提取更完全。其中经碱水解过量酸中和醇浸法提取最完全，丹皮酚含量最高。尹永宇进一步得出最佳工艺:在先加碱、后加酸中和的条件下，加药材2~6倍量的乙醇，提取温度为45ºC，时间为30min。但在实际生产中乙醇提取法的生产成本较高，采用先加碱、后加酸中和的水蒸气蒸馏法，同样可以得到较理想的结果。张纯[4]等进一步筛选出水蒸气蒸馏提取丹皮酚的最佳工艺条件，结果表明15倍量的水、5% 氯化钠并温浸2h可提高丹皮酚的提取效率。狄留庆等对该法的提取方案和工艺参数进行了优化:收集药材量10倍的蒸馏液，冷藏，滤过，滤液加入5% 氯化钠重蒸馏，收集3倍量的重蒸馏液，冷藏，滤过，合并结晶。冯丽囡等发现丹皮酚在提取和直接浓缩后基本上都挥发了，可在蒸馏液中加入足够量的NaOH，使其中丹皮酚变为钠盐，浓缩时不再挥发，浓缩后再加入盐酸，使其游离出来，其含量基本不变，可减少丹皮酚的损失。
超临界流体萃取法是一种具有简便快速，萃取完全等优点，用于成分的分离和纯化的新技术，缪海均等将其结合毛细管气相色谱分析牡丹皮及其成方制剂中丹皮酚的含量，为含丹皮酚药物的质量检测提供了定量方法，但将其用于工业化生产尚未见报道。
1.1.3人工合成丹皮酚
采用人工法合成丹皮酚满足日益增长的需要成为必然。丹皮酚的人工合成大体包括将间苯二酚乙酰化制得2，4-二羟基苯乙酮，再经甲基化制得2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(丹皮酚)两个步骤。均以间苯二酚为起始原料，但具体的化学条件、工艺流程和收得率有所差别。上海第一制药厂以间苯二酚为原料，用冰醋酸及五氧化二磷于93 ºC乙酰化，再以硫酸二甲酯及NaOH于40~43 ºC甲基化后，经无水乙醇精制而得丹皮酚。薛芬等以间苯二酚为原料，用冰醋酸及无水ZnCl2于142~146 ºC乙酰化，直接加入盐酸稀释和重结晶，制得2，4-二羟基苯乙酮;再相继加入10% NaOH和(CH3)2SO4在40~50 ºC甲基化，用盐酸酸化并水蒸气蒸馏，再经乙醇)水重结晶得白色针状的丹皮酚。该法的丹皮酚得率约78%~81%，其价格比天然品降低90%左右。
为克服丹皮酚的羟基和甲氧基对单乙酰化定向选择性相差不大而得率不高的缺点，方渡改良了丹皮酚的人工合成路线:以间苯二酚为原料，用冰醋酸及ZnCl2于140ºC~159ºC单乙酰化，再以碘甲烷及碳酸钾在三乙基苄基溴化铵相转移催化剂的催化下于30ºC~35ºC选择性单甲基化，经水蒸气蒸馏、重结晶，获得了丹皮酚晶体，总产率达2615%~31%。汪显阳等运用正交设计法对乙酰化过程中的冰醋酸、ZnCl2、温度、盐酸等处理因素进行优化，并将乙酰化产物2，4-二羟基苯乙酮不进行纯化而直接用于丹皮酚的合成，其丹皮酚的产率达55%。陈鹰等也以间苯二酚为起始原料，通过取代、烷化合成丹皮酚。本工艺过程具有操作简便，产品纯度好，总收率达55%等优点。
丹皮酚人工合成工艺的进步使其大规模的工业生产成为可能，有利于节约天然药材资源。汪显阳等运用正交设计法以丹皮酚和氯原酸为原料，在碱性环境下优化了衍生物peonoxyaceticacid的合成，改善了丹皮酚的水溶性和稳定性，但其具体研究需要进一步深入。
1.2 药理作用
1.2.1对心脑血管系统
抗动脉粥样硬化：丹皮酚可呈浓度依赖性地抑制平滑肌抗动脉粥样硬化细胞的增殖并对高脂血清刺激的平滑肌细胞异常增生有显著的抑制作用。周晓霞等，利用体外细胞培养技术研究发现丹皮酚有抗动脉粥样硬化作用，动脉硬化形成的最初环节是由内皮细胞功能障碍直接表现为一氧化碳合成释放不足从而破坏内皮细胞合成释放多种血管活性物质和细胞因子之间的平衡［10］。
抗心律失常：丹皮酚具有抑制动脉粥样硬化及血小板聚集、减慢心率显著抑制心肌细胞钙离子摄取等作用。张广钦等采用大鼠慢心率、显著抑制心肌细胞心肌缺血再灌注模型观察了丹皮酚的抗心律失常作用，并认为应用膜片钳全细胞技术其机制可能与抗氧自由基有关。王腾等研究了丹皮酚对分离的单个豚鼠心肌细胞的动作电位及钙通道电的影响。结果发现，丹皮酚可明显抑制钙通道电流峰值且不同电压水平的钙通道电流流均减小，当丹皮酚浓度增大时，钙通道电流减小更为明显，提示水平的丹皮酚呈浓度依赖性地阻滞钙通道电流［11，12］；另外，丹皮酚可使钙通道电流的电流-电曲线上移，但不使曲线发生偏移，也不改变压曲线的形状。丹皮酚的抗心律失常作用与其对钙通道的阻滞作用有关。
抗血栓形成：李薇[5]等，为阐明丹皮酚防治血栓性疾病的作用机制，比较了皮酚与阿司匹林对改变大鼠血液流变性的作用，发现丹皮酚能降低全血表观黏度、红细胞压积、红细胞聚集性和血小板黏附性，使红细胞变形能力显著增强，而阿司匹林除了能降低血小板黏附率外，未能在其他方面表现出对血液流变性的改变有积极影响。由此说明丹皮酚在血栓形成的各个环节都有干预作用。年我国学者发现丹皮酚具有降压作用。
抗高血压：此作用与其结构中酮基、羟基有关，当改变结构中的酮基时其降压作用消除，而去羟基则可使作用减弱。
1.2.2对中枢神经系统
刘雪君[6]等采用热板法、扭体法和甲醛致痛法对丹皮酚进行了小鼠镇痛和身体依赖性试验并观察纳洛酮或利血平对其镇痛.作用的影响，结果表明丹皮酚是一种不同于吗啡类的非麻醉性镇痛剂，作用比吗啡弱，起效较慢，但持续时间长，可适用于慢性钝痛的治疗。丹皮酚还可使动物自发活动明显减少，随着剂量增加，作用增强；能明显抑制咖啡因所致兴奋；还能延长睡眠时间和巴比妥对动物的麻醉周期，并具有抗惊厥作用。
1.2.3对免疫系统
丹皮酚能刺激脑垂体、肾上腺皮质系统并增强其功能，因而可抑制免疫反应，同时还有改善血液循环和消炎的作用。临床试验表明丹皮酚并不显著影响特异性抗体的形成，但可选择性地抑制经典途径的溶血活性，调节细胞的免疫功能，具有抑制炎症细胞浸润发现丹皮酚能显著增强中性粒细胞对体外金的作用。李逢春等黄色葡萄球菌的吞噬功能，
应康[7]等研究了丹皮酚对小鼠淋巴细胞转化的影响，结果表明丹皮酚雾化吸入可提高大鼠肺局部非特异性免疫功能。朱作金等观察了丹皮酚雾化吸入对大鼠免疫功能的影响，结果显示试验组大鼠肺巨噬细胞吞噬率比对照组高。
1.2.4抗肿瘤
丹皮酚具有一定的抗肿瘤活性，在体外对多种肿瘤细胞株均有增殖抑制作用，灌胃给药时有抗小鼠肝肿瘤作用。从徐长卿中提取的丹皮酚对肿瘤细胞生长有抑制作用药物浓度越高抑制作用报道丹皮酚对大鼠肝微粒体代谢具有显著的抑越强。侯福生等制作用，丹皮酚可能通过改变酶区选择性而抑制致癌物质的形成，对肝癌起到了有效的防治作用。孙国平等报道丹皮酚可通过影响凋亡基因的表达而诱导细胞凋亡，在响凋亡相关基因，体外和体内均有抗肿瘤作用对不同的细胞株有选择性。计春燕等研究了丹皮酚对大肠癌的增殖抑制作用，探讨了丹皮酚对大肠癌细胞生长的影响及其与多种化疗药物的协同作用。
1.3 剂型及临床应用
徐长卿和牡丹皮的剂型早已突破了传统的汤剂，改革后的剂型基本满足了临床需要且疗效确切，未见明显毒副作用。丹皮酚的新剂型也正处于实验研究或进入新药临床评估阶段，收载于权威中成药手册和2000年版《中国药典》的品种少，仅有丹皮酚软膏和和丹皮酚注射液。丹皮酚片剂由丹皮酚20mg、药用石膏粉90mg、药用淀粉90mg组成，对肌肉疼痛、关节炎、牙痛、胃痛、腹痛及神经性疼痛均有一定的疗效。目前丹皮酚注射剂是临床应用的主要剂型，在痛证和皮肤科临床得到了广泛应用。徐长卿蒸馏液加入适当的基质制成霜剂用于治疗皮肤病。丹皮酚软膏由丹皮酚和丁香油制成消炎止痒和抗过敏作用，用于各种湿疹、皮炎、皮肤瘙痒等皮肤疾病。
2、丹皮酚衍生物
目前，有关丹皮酚衍生物的文献报道主要有抗菌活性、具有NO释放作用的新型丹皮酚衍生物的活性研究、其侧链上活泼氢的取代、酚羟基的酯化反应以及羰基的缩合反应，而对于这些衍生物的生物活性，国内外文献报道很少。南京师范大学吴国荣课题组为解决丹皮酚水溶性差的问题对丹皮酚进行了磺化，研究了产物的抑菌活性并将其应用于蔬菜的保鲜；一下稍微具体的介绍前两个即是抗菌活性与具有NO释放作用的新型丹皮酚衍生物的活性研究进展，简单介绍如下六种丹皮酚衍生物的研究进展。
2.1 丹皮酚衍生物的制备方法[8，9]
2.1.1丹皮酚乙酸酯的合成
将丹皮酚16.6 g(0.10 mol)加入到20 mL乙酸酐中，加热使之全溶，冷却到室温后再加约0.5 g的酯化催化剂DMAP，在室温下搅拌反应2 h.将反应混合物倾入150 mL的冰水中，滤取固体，水洗至中性.以乙酸乙酯进行重结晶，室温真空干燥，得丹皮酚乙酸酯(2-乙酰氧-4-甲氧基苯乙酮)17.1 g，收率82.2%，mp:38~39℃。
2.1.2丹皮酚烟酸酯的合成
在13.5 g(0.11 mol)的烟酸中滴加25 mL的三氯氧磷，加热回流10 h，回流冷凝管接干管.减压蒸除过量的三氯氧磷，得烟酰氯黄褐色液体.将此烟酰氯液体缓慢滴加到16.6 g丹皮酚(0.10mol)和60mL干燥的吡啶组成的溶液中，控制温度不超过40℃.滴加完后，搅拌过夜.将反应混合物倾入到300mL冰水中，搅拌，滤取水中的固体，水洗.将固体加入到50 mL乙醇中，加入少量活性炭，加热至沸回流0.5h脱色，趁热过滤.滤液冷冻结晶，抽滤，滤饼以少量乙醇洗涤，45℃真空干燥，得丹皮酚烟酸酯(4-甲氧基-2-烟酰氧基苯乙酮)淡黄色固体17.8 g，收率65.5%，mp:78~79℃。
2.1.3丹皮酚阿司匹林酯的合成
取10 g(0.056 mol)干燥的阿司匹林，加入15 mL新蒸的氯化亚砜，滴入数滴催化剂量的无水吡啶(经固体NaOH干燥)，催化酰氯化，加热回流，回流冷凝管上加上干燥管.反应至无HCl，SO2气体放出为止，减压蒸去过量的氯化亚砜，得阿司匹林酰氯液体，将8 g(0.048 mol)的丹皮酚溶解于20 mL无水吡啶中.加完后再加入少许DMAP，室温搅拌1 h.将反应混合物倾入100 mL冰水中，搅拌，倾去上部溶液，将底部粘状物溶于乙醇，加入活性炭回流脱色，热滤，自然冷却结晶，过滤，在50℃以下干燥，得淡黄色针状的丹皮酚阿司匹林酯(4-甲氧基-2-(2-乙酰氧基)苯甲酰氧基苯乙酮)晶体4.7 g，收率30.0%，mp:92~93℃。
2.2 丹皮酚衍生物的生物活性研究
赖普辉等[10]用丹皮酚与间硝基苯甲醛发生羟醛缩合反应合成一种丹皮酚衍生物，为3－羟基－1－（2′－羟－4′－甲氧基苯）－3－（3－硝基）苯－1－丙酮。从丹皮酚及其衍生物对7个标准菌株的MIC和MBC值可得：两者都对实验所选用的7个菌株均有明显的抑制作用和灭活作用。丹皮酚衍生物对伤寒沙门菌50127株和福氏志贺菌51065株的MIC和MBC值均小于丹皮酚，说明该物质对两实验菌株的抑制和灭活作用均强于丹皮酚，同时对其他实验菌株的抑制作用和灭活作用也比较显著。
于曙光等[16]研究优化了提取和合成丹皮酚的方法，并对其主要的官能团进行修饰和改造，合成丹皮酚的衍生物以及结构类似物，通过对丹皮酚、丹皮酚衍生物以及结构类似物的生物活性（抗氧化、抑菌及抗病毒活性）进行对比研究，寻求结构与活性的关系。结果如下：1.通过化学全合成的方法制备了2，4-二羟基苯乙酮、丹皮酚以及丹皮酚的4种结构类似物，并分别以丹皮酚和2，4-二羟基苯乙酮为结构模板合成了丹皮酚的衍生物及结构类似物共10种化合物，包括甲基化产物、酯化产物、苯氧乙酸类衍生物、烯丙基醚化产物以及Claisen重排产物、和氯乙酸反应的产物；丹皮酚侧链上的卤代产物以及羰基还原的产物。其中有4种化合物（4-甲氧基-2-烯丙基氧基苯乙酮、3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮、2-羟基-4-烯丙氧基苯乙酮和5-烯丙基-2，4-二羟基苯乙酮）是首次合成。2.测试了丹皮酚、丹皮酚衍生物以及结构类似物共16种化合物的抗氧化活性（对羟基自由基·OH的清除能力、对超氧阴离子自由基O2-·清除能力、对DPPH·的清除能力、对小鼠的肝组织脂质过氧化的抑制作用）。
康建军等[11]合成了三个丹皮酚双席夫碱化合物，以一个二胺为连接段，与两分子的丹皮酚成 Schiff 碱，对其抗氧化活性做了初步研究。结果显示，三个化合物对超氧阴离子自由基均有一定的清除作用，其清除能力与浓度呈正相关，且化合物25－3对自由基清除活性好于丹皮酚，说明其抗氧化活性强于对照组丹皮酚。从三个化合物抑制超氧阴离子自由基的数据显示，丹皮酚双席夫碱衍生物的抗氧化活性可能与其结构中的酚羟基及共轭体系有关，25－3由于中间连接链较长，对酚羟基造成的空间位阻小，因此具有较好的抗氧化活性；25－1和25－2由于中间连接链对酚羟基造成的空间位阻较大，因此总体活性低于丹皮酚，但25－1由于共轭体系的存在，弥补了空间位阻对酚羟基活性的影响，因此活性稍高于25－2。可见，对丹皮酚双席夫碱衍生物的抗氧化活性贡献较大的是酚羟基，为以后的丹皮酚结构改造提供了一个方向。
2.3 丹皮酚衍生物的应用研究进展
2.3.1丹皮酚酯
潘显道等[12]报道了丹皮酚与相应的酰氯反应得到5个新的丹皮酚酯，其结构通过光谱法确证，并通过MTT法和集落形成法评价了其体外抗肿瘤活性。初步的体外生物试验结果表明，5-硝基2-呋喃甲酸的丹皮酚酯对人肿瘤细胞有一定抑制作用。
2.3.2丹皮酚胂酸化合
20世纪70年代初，哈尔滨医科大学第一附属医院开始尝试用砷剂（亚砷酸钠）治疗急性早幼粒白血病，并取得了很好的疗效，由此引发了世界范围内大量相关的系列研究，曹阳等[13]以丹皮酚为原料，经胂酸化反应直接合成了2-羟基-4-甲氧基-5-胂酸基-苯乙酮，其研究目的是为了寻找有效的抗癌药物。
2.3.3丹皮酚环糊精包合物
王铮等[14]制备了丹皮酚环糊精包合物并对其包合工艺、包合物中药物溶出度进行了研究，证实丹皮酚环糊精包合物可显著增加丹皮酚的溶解度和生物利用度，并延长了其使用有效期。
2.3.4丹皮酚Schiff碱化合物
Schiff碱及其配合物具有杀菌、抗病毒、抗癌、可逆性结合氧气、仿酶催化等一系列优良性能。丹皮酚属甲基酮类化合物，空间位阻比较小，其羰基很容易发生缩合反应形成Schiff碱。由于丹皮酚特殊的药理性质和碱特有的生物活性，因此，研究丹皮酚类碱的合成、性质、晶体结构等具有非常重要的意义。
2.3.5丹皮酚类金属化合物
1989年，patel等[15]报道了乙二胺与Schiff碱，与7-甲酸基-8-羟基喹啉合成二价铜，二价镍配合物，其中包括丹皮酚，作者讨论了用多种方法对配合物进行表征但没有报道其晶体结构。1999年，Sillanpaa等[17]研究了丹皮酚与氨反应生成的，将该配体与金属离子直接配合得到了四配位的铜配合物，并解析了其晶体结构。陈尚鑫等18]报道了一系列类似丹皮酚Schiff碱铅配合物的研究，包括了配合物的合成、光谱性质和细胞毒性研究，但没有包括晶体结构，2000年，袁圆等[19]研究了2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮缩氨基硫脲三核铅配合物的合成、光谱性质和晶体结构。检索文献发现，对锌、镍、锰等丹皮酚类配合物没有报道，也没有这类化合物生物活性方面的研究。笔者近年来研究了丹皮酚与各种有机胺形成的碱化合物以及丹皮酚类金属化合物，并研究了其生物活性。
3、展望
以上就是丹皮酚及其衍生物的研究进展，目前对于丹皮酚的改性研究，国内外均处于起步阶段，大多数的研究过程未涉及衍生物的分子结构，也没有研究药物分子与体内生物大分子的相互作用，更没有从分子水平上联系生理生化知碱及识来研究丹皮酚衍生物。尤其值得注意的是，对丹皮酚Schiff其配位化合物的研究基本上还是空白。对药用活性成分进行结构改造是创制具有更好疗效的药物的有效途径之一。通过合成丹皮酚系列化合物，研究其性质，特别是生物活性，有可能得到低毒性新药。因此，探索丹皮酚衍生物的生物活性具有重要的理论研究及实际应用价值。

参 考 文 献
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