“泻剂结肠”的研究进展

 摘要：泻剂结肠是慢传输型便秘的一种常见临床类型。患者因便秘而长期使用泻剂,但泻剂的剂量逐渐增加,效果却越来越差,形成“泻剂结肠”，甚至可发展为结肠黑变病，这种恶性循环使患者痛苦不堪,治疗效果也不尽人意，严重者需行结肠切除术来缓解症状。目前，泻剂所致慢传输型便秘的基础研究主要集中在肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、Cajal间质细胞（Interstitial cells of Cajal，ICC）两大方面。现将其研究情况综述如下。

关键词：泻剂结肠 肠神经系统 神经递质 cajal间质细胞 胃肠动力

l 泻剂结肠的ENS改变

20世纪早期英国生理学家Langley在研究动物胃肠道的神经支配时,发现一个不接受中枢神经系统直接调控的神经结构,并将之称为ENS。大量研究表明，ENS对肠道的分泌、运动功能以及与分泌-运动功能相适应的血液供应具有独立的调节作用,即其作用可不依赖中枢神经系统的调控。近年来,人们对肠神经系统功能的认识不断提高，随着新的神经递质的发现，总结出ENS通过分泌多种兴奋性和抑制性神经递质来调控结肠的收缩蠕动功能，肠神经递质包括兴奋性递质和抑制性递质2类。

1．1 兴奋性肠神经递质包括：P物质(SP)、乙酰胆碱(Ach)、5一羟色胺(5一HT)。

1．1．1 SP  SP是1931年被发现的第一个脑肠肽,由11个氨基酸残基组成的多肽,SP在体内广泛分布,主要存在于肠肌间神经丛和中枢神经系统中,在整个胃肠道内均有分布,对胃肠运动有兴奋性作用的神经递质,能促进和保持肠的蠕动性，促进胃肠激素的分泌 以及促进唾液腺的分泌[1]。Mellzies等通过实验发现与便秘有关的胃肠功能障碍中，SP浓度明显下降，与腹泻有关的疾病中其浓度是增加的[2]。丁义江等通过免疫组织化学法证实泻剂结肠患者的结肠SP含量较对照组有明显改变。目前关于长期服用泻剂对SP含量及表达的关系暂没有比较明确的报道[3]。

1．1．2 Ach Ach作为胃肠道最重要、最经典的兴奋性神经递质，通过与M受体结合，使胃肠平滑肌收缩[4]。童卫东等模拟结肠AchE 阳性神经元数目减少，提示Ach 合成或释放减少[5]。Ach的释放还受肠神经系统其他神经递质的影响，神经肽Y和内源性NO可抑制Ach释放，蛙皮素、SOM、降钙素基因相关肽及某些5-HT受体激动剂可促使Ach释放，而Ach又可促进VIP的释放[6]。

1．1．3 5-HT 目前已知胃肠道至少存在四种5-HT受体,分别是：5-HT1PR、5-HT2AR、5-HT3R和5-HT4R。这些受体主要存在于胃肠平滑肌外,另外在胃壁细胞、肠粘膜上皮细胞、嗜铬细胞(EC)和肠肌间神经丛上也有相应受体。5-HT可同时刺激Ach释放和激活非肾上腺非胆碱能(NANC)神经分别产生兴奋和抑制作用，这与其作用的受体不同有关。桂林等对“泻剂结肠”5-HT检测提示泻剂结肠的产生并非由于肠嗜铬细胞破坏,数目减少, 5-HT合成不足,而是长期应用大黄等泻剂,肠嗜铬细胞出现耐受, 5-HT释放相对减少,不足以维持胃肠道正常运动及分泌所致[7]。

1．2抑制性肠神经递质包括：一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)、阿片肽。

1．2．1 N0  一氧化氮(Nitric oxide,NO)是近年才被公认的一种重要的肠神经抑制性递质,酚酞等的致泻作用与NO有密切关系[8]。有学者提出STC患者肠壁内NO异常增多，可认为NO是导致结肠动力减弱的主要原因[9]；内源性或外源性NO的过多产生和释放则会直接导致神经毒性，提示N0与某些神经性病变有关[10]，NO的增多是否对ENS产生毒害作用还有待进一步研究。

1．2．2 VIP大量研究表明，N0和VIP是协同递质，二者相互影响，相互作用。VIP是一种抑制性神经递质,主要支配结肠下行性抑制反射,与结肠的节段非推进性运动有关,张连阳等实验证明长期服用泻药的大鼠肠内神经系统的VIP类神经元和神经纤维明显减少；VIP释放减少，不能发挥正常蠕动反射中的下行性舒张作用，妨碍推进性蠕动的形成[11]。

1．2．3阿片肽 作为抗腹泻、止痛剂已被应用于实验及临床几世纪，部分研究提示内源性阿片肽通过阿片受体介导参与了慢传输性便秘肠道动力的调控[12]。高峰等通过实验证明阿片肽对胃肠传输有抑制效果，可使的胃排空延缓，小肠、结肠的传输时间延长；阿片肽对胃肠传输的影响是多途径、复杂的过程，它不仅可通过体液途径或作为肠道神经系统的递质在外周对胃肠传输运动功能进行调节，也可通过影响迷走神经环路通过中枢水平发挥作用[13]。

2 泻剂结肠Cajal间质细胞的改变

1893年，西班牙神经解剖学家Cajal发现并描述了胃肠道的一种特殊分化而来的间质细胞，后来被命名为ICC。ICC具有起搏及产生并传播慢波（Slow wave，SW）的功能，同时ICC参与胃肠道的神经信号的传递，还具有牵张传感器的功能。研究发现慢传输型便秘患者结肠组织中Cajal间质细胞数量明显减少,形态及其网状结构也发生改变[14],因此有学者认为ICC数量及表型的异常可能是STC的重要发病机制。

2.1 ICC是起搏细胞，产生SW。

最初认为ICC是起搏细胞，是根据形态学判断的.通过与平滑肌细胞的形态学特征相比较后,发现在很多方面ICC都具有与平滑肌细胞相似的特征,故认为ICC也具有兴奋性。还有许多研究者将ICC与心脏起搏细胞相比较,发现ICC和心脏起博细胞亦有许多共同之处,如收缩成分少,胞质内细胞器丰富等；由此推测,ICC可能为胃肠道起博细胞,可产生起博电流,使平滑肌细胞去极达到阈值，进一步产生SW.胃肠道电活动需要相应的能量,而ICC内有丰富的线粒体等结构正好提供了足够的能量来源;ICC与平滑肌之间存在的缝隙连接与细胞的电流传导有密切关系。根据胃肠道中ICC所在部位的不同，ICC分类如下：(1)ICC—MY：位于环形肌和纵形肌之间；(2)ICC—IM：位于肌束间；(3)ICC—DMP：位于环形肌深肌层内的ICC一IM，只存在于小肠；(4)ICC—SM：位于黏膜下层，只存在于结肠；现有的研究表明，只有ICC—MY和ICC—IM这两种细胞与胃肠道平滑肌的自发性收缩活动有关[15]。Tamas等发现有慢波存在的肌条内均可检出C一kit阳性细胞，电静息的肌条内均无C一kit阳性细胞存在, 证实ICC即是慢波起博细胞[16]。

2.2 ICC是胃肠神经信号的传递者

1911年,Cajal根据ICC位于神经末梢与平滑肌之间、与肠神经原的终末神经紧密伴行排列,认为ICC能调节外周组织的神经传递。大量研究证实ICC与胃肠道神经元之间存在紧密联系,参与胃肠道神经信号的传递,它是神经元与平滑肌细胞之间信号的传输纽带[17].ICC 对一些神经递质均有反应性，包括Ach、SP、NO、VIP等[18]。目前,在胃肠道ICC细胞膜上发现了多种受体[19],如M2,M3毒覃碱受体,神经激肽受体(NK-l,NK-3),血管活性肠肽受体(VIP-l)等,这表明神经递质和激素等生物活性物质可以通过结合ICC细胞膜上相应受体,影响ICC慢波的产生,从而决定胃肠道平滑肌位相性收缩的频率,调节其推进性活动的传播速度和方向。

2.3 ICC具有牵张传感器的功能

有研究发现ICC与平滑肌细胞间可能存在的特殊结构：楔-槽连接，它代表着最易受牵张力而变形的那部分肌肉细胞，所以推测ICC起牵张传感器的作用。楔-槽连接的长度差异比较大，从0.5至几微米长均有存在，它将一个平滑肌细胞与其邻近的平滑肌细胞或ICC 质膜的一个狭窄的袋或内凹相连接，同时，紧密并置在一起的两层膜之间的结缔组织成分被清除出去，这种方向固定的形态结构表明ICC可以作为机械性牵张传感器，调节平滑肌与ICC 间的结合以及内部肌层对牵张力的敏感性[20]。Thuneberg等[21]研究认为，消化道受到扩张刺激时，其平滑肌和起搏细胞之间的“牵张 - 偶联”(stretch-coupling)系统中ICC-IM起着牵张感受器的作用；细胞内电活动和肌肉等长收缩力的生理学试验也证实了ICC起牵张传感器的作用，当增加长度会引起膜去极化和慢波频率增加，而缺乏ICC-IM 的 c-kit 基因突变（W/Wv）小鼠胃窦肌肉无此反应。说明这些反应是由ICC-IM调节的，其作用机制与环氧化合酶Ⅱ有关[22]。

2.4 ICC的数量及表型的调节

icc在调节胃肠运动中扮演如此重要的角色，icc的数量被严谨的调控着这一点也不惊奇。激活c-kit受体，神经元释放NO以及激活5-HT受体使大鼠ICC增殖[23-25]。相反的，损伤胃肠道管腔会减少ICC的数量。其他动物的研究表明，数周的损伤,icc网络结构可以被耗尽，在去除损伤以后，重新恢复需长达2个月时间[26、27]。icc的减少已被公认为与多种胃肠动力障碍疾病相关，包括胃瘫、动力性肠梗阻、慢传输性便秘。虽然在患者和动物模型icc减少已被证实，但其机制并不清楚；在非病变组织中icc是否存在持续的减少也不清楚[28-30]。

3.总结

   临床上STC的病因是复杂的，主要包括ENS、ICC等方面，“泻剂结肠”是指长期使用刺激性泻剂损害肠神经系统以及肠组织结构导致肠动力障碍，对泻剂反应性下降，是患者对泻剂产生依赖的一种情况，是慢传输型便秘的一种重要类型，符合了患者长期服用刺激性泻剂的病史。基于目前的研究成果，对于STC的发病机制研究方向众多，但对于ENS及其神经递质、ICC在整个发病过程中的复杂关系并未给出明确结论;ICC目前被公认为对胃肠动力有着巨大的作用，然而ICC的发育、繁殖表型的转变以及ICC的凋亡等机制并不清楚，笔者认为对ICC做进一步的研究可能对泻剂结肠的致病机制的研究可能取得突破性的进展。

参考文献：

[1] Dockray,GJ, LR.Physiology of enteric neuropeptides. In Johnson.LR(ed).Physiology of the gastrointestinal tract[J],SeeondEdition,RavenPress,NewYork,1987:41-66.

[2] Menzies JR,Mckee R,Corbett AD. Differential alterations in tachykinin NK2 receptors in isolated colonic circular smooth muscle in inflammatory bowel disease and idiopathic chronic constipation[J].Regul Pept,2001,99(2/3):151-156

[3] 丁义江,哈楠林,丁曙晴,徐文华,耿建祥.结肠慢传输型便秘与突触素和P物质及血管活性肠肽的临床研究[J].中华胃肠外科杂志,2004,06:485-487